Bipolar Bozuklukta Antidepresan Kesilmesinin Relaps, Remisyon ve Duygudurum Bölümü Döngüsüne Etkisi

June 06, 2020 10:54 | Miscellanea
click fraud protection

Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısında sunuldu

Bipolar Bozuklukta antidepresan tedavisinin nüks, remisyon ve duygudurum epizotu döngüsü üzerine etkisi.Bipolar bozukluğu olan hastalarda antidepresanların uygun şekilde uygulanması zor bir klinik sorundur. Antidepresanlar, yeterli bir duygudurum dengeleyici dozunun varlığında bile mani ve döngüyü indükleyebilir. Bisiklete binme ruh hali olan hastalarda antidepresan kullanımına birkaç klinik alternatif olduğundan, bu sorular tedavisi zor olan bu popülasyonda klinik açıdan büyük önem taşımaktadır. Bu soruları çözmeye çalışan Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısında üç çalışma sunulmuştur.

Mevcut çalışmalar, çok sayıda çalışmada yürütülen büyük bir STEP-BD (Bipolar Bozukluk için Sistemik Tedavi Geliştirme Programı) çalışmasının bir parçasıydı. [1] Pardo ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışmada, [2] bir duygudurum düzenleyiciye ve yardımcı antidepresana yanıt veren 33 hasta dahil. Denekler, antidepresanı (kısa süreli [ST] grup) bırakmaya ya da ilaca devam etmeye (uzun süreli [LT] grup) devam etmek için açıkça randomize edildi. Hastalar Yaşam Tablosu Metodolojisi ve Klinik İzleme Formu kullanılarak derecelendirildi ve 1 yıl süreyle takip edildi. Kullanılan antidepresanlar arasında seçici serotonin geri alım inhibitörleri (% 64),

instagram viewer
bupropion (Wellbutrin XL) (21%), venlafaksin (Effexor) (% 7) ve metilfenidat (Ritalin) (7%). Ruh hali dengeleyicileri dahil lityum (Eskalith) (55%), divalproex (Depakote) (% 12), lamotrijin (% 24) ve diğerleri (% 70).

Bulgular şöyleydi:

  1. Denekler zamanın% 58.6'sı ötimik, zamanın% 30.3'ü ve zamanın% 4.88'i manik olarak derecelendirildi.
  2. Remisyondaki süre ST grubunda (% 74.2) LT grubuna (% 67.3) benzerdi. Remisyon şu şekilde tanımlandı: = 2 DSM-IV duygudurum kriteri 2 veya daha fazla ay için.
  3. Ruh hali epizodlarının sayısı ST grubunda (1.0 ± 1.6) LT grubuna (1.1 ±) benzerdi. 1.3).
  4. Hızlı döngü, madde bağımlılığı ve psikotik özellikler öyküsü, daha kötü sonuçlarla ilişkilendirildi.
  5. Dişiler,

Klinik kurslar bu bozuklukta geniş ölçüde değişmekle birlikte, bipolar bozukluğu olan birçok hasta depresyondan daha sık acı çekmektedir. manik bölümler. Bu çalışmalarda bu doğruydu; hastalar zamanın% 30.3'ünde depresif bir ruh hali ve zamanın sadece% 4.88'inde manik durumda olarak derecelendirildi. İntihar gibi ciddi yan etkiler depresif ataklarda daha sık görülür. Bu nedenle, bipolar bozukluğu olan hastayı en iyi şekilde tedavi etmek için depresif atakların titiz tedavisi gereklidir. Bipolar bozuklukta antidepresan kullanımı riski ile ilgili çok sayıda rapor ve çalışma vardır. Altshuler ve meslektaşları tarafından yapılan çalışmada, [3] olan hastaların% 35'inin tedaviye dirençli bipolar bozukluk, manik bir atak geçirdi. antidepresan kaynaklı. Değerlendirilen hastaların% 26'sında döngü hızlanmasının antidepresanlarla ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Antidepresan mani gösteren hastaların yüzde kırk altı'sında bunun önceden bir geçmişi vardı. Bu, şu anda antidepresan döngüsü göstermeyen hastaların sadece% 14'ünde antidepresan mani öyküsü ile karşılaştırıldı.

Post ve bipolar bozukluğu olan 258 ayaktan hasta prospektif olarak takip edilmiş ve Ulusal Ruh Sağlığı-Yaşam Grafiği Yöntemi Enstitüsü (NIMH-LCM) 1 yıllık bir süre. Çalışmanın ikinci bölümünde, 127 bipolar depresif hasta 10 haftalık olarak randomize edildi. ruh haline yardımcı tedavi olarak bupropion veya venlafaksin denemesi dengeleyiciler. Bu rejime cevap vermeyen hastalar yeniden randomize edildi ve yanıtlayanlara bir yıl devam teklif edildi

Ayakta tedavi gören 258 hasta arasında depresyon geçirilen gün sayısı manik oranının 3 katı idi semptomlar. Bu semptomlar, çalışmada sağlanan yoğun ayaktan tedavi ile bile devam etmiştir. 10 haftalık antidepresan deneyi sırasında% 18.2'sinde hipomani veya maniye geçiş veya manik semptomların alevlenmesi görülmüştür. Antidepresanlarla devam eden 73 hastada% 35.6'sında hipomanik veya manik semptomlarda anahtarlama veya alevlenme görülmüştür.

Artık alternatif seçenekler mevcut bipolar bozukluğun depresif fazının tedavisi lamotrijin, duygudurum düzenleyicileri ile daha agresif tedavi ve / veya atipik ile yardımcı tedavinin kullanımını içerir. ajanlar. Antidepresanlarla sürekli tedavinin yararlarına karşı riskler, bunların sürekli kullanımına ilişkin rasyonel bir karar vermek için tartılmalıdır. [5] Hsu ve meslektaşları [6] tarafından yapılan bir araştırmadan elde edilen veriler, antidepresan devamının remisyonda artma süresine yol açmadığını düşündürmektedir. bipolar bozuklukta, antidepresan kesilmesine kıyasla.

Bipolar Bozukluk ve Eştanı Koşulları

Bir çalışmanın amacı Simon ve meslektaşları tarafından [7] eşzamanlı koşulların duygudurum düzenleyicileri ve diğerlerinin yeterli kullanımı ile ne ölçüde bağlantılı olduğunu belirlemekti. farmakolojik müdahaleler. Bipolar bozukluk (STEP-BD) ile ilgili 20 bölgeli büyük bir çalışmaya katılan ilk 1000 hasta çalışmaya dahil edildi. Tedaviler, duygudurum düzenleyici kullanımı için öngörülen kriterlere ve ilişkili spesifik bozuklukların (ör. dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu [DEHB], madde kötüye kullanımı, kaygı bozuklukları).

Eştanı oranları aşağıdaki gibidir: mevcut anksiyete bozukluğu % 32'de; % 48 oranında ömür boyu madde bağımlılığı bozukluğu; % 8'de mevcut alkol kullanımı; % 6'da mevcut DEHB; mevcut yeme bozukluğu% 2; Farmakolojik müdahalelerle ilgili olarak:

  1. örnek herhangi bir psikotrop ilaçla tedavi edilmemiştir.
  2. Toplam% 59'u yeterli ruh halinde değildi dengeleyiciler. Yeterli duygudurum düzenleyici tedavisinin kapsamı komorbid tanı veya bipolar I veya II durumu ile ilişkili değildi.
  3. Mevcut anksiyetesi olan bireylerin sadece% 42'si. Tanı bu bozukluk için yeterli tedavi görmekteydi.
  4. Eşlik eden rahatsızlıkların varlığı, psikofarmakolojik müdahale.

Bu ve diğer çalışmalar arasında yüksek oranda komorbidite görülmüştür. bipolar bozukluğu olan hastalar. [8] Manik depresyonu ve komorbid durumları olan hastalarda devam eden subsandermal seviyelerin daha yüksek olduğu bulunmuştur. [9] Bu çalışmadan elde edilen bulgular, ilişkili bu semptom ve sendromların klinisyen tarafından yeterince ele alınmadığını ve olmayabilir onları tespit ediyor. Alternatif olarak, klinisyen uyarıcılar, benzodiazepinler veya antidepresanlar gibi ilaçların eklenmesi konusunda endişeleri olabilir. bipolar bozukluğu olan bir kişide.

Bu ilişkili durumların tedavisinin olmaması önemli ölçüde daha kötü olabilir sonuç. Örneğin panik ve endişe artan intihar ve şiddet riski ile ilişkilendirilmiştir. [10] Madde bağımlılığı sürekli olarak daha zor tedavi süreci ve daha kötü sonuçlarla ilişkili. [11] Bu nedenle, bazı hastalarda "tedavi direnci" bipolar sendromun tedavisinde doğal zorluklar değil, ilişkili komorbidin kapsamlı ve agresif tedavisinin olmaması koşullar. Ayrıca, hastaların büyük bir kısmı (% 59) yeterli duygudurum stabilizasyonu almıyordu ve% 7.5'i psikotropik ajan kullanmıyordu. Hem duygudurum instabilitesinin yeterli tedavisinin yanı sıra diğer ilgili koşullara dikkat eksikliği, büyük bir hastaların büyük çoğunluğu suboptimal olarak tedavi ediliyordu.

Bipolar Ek Yardımcı Tedavi Olarak Ziprasidon Kullanımı Bozukluk

Atipik nöroleptikler, bipolar bozukluğun tedavisinde hem bağımsız ajanlar olarak hem de giderek daha fazla kullanılmaktadır. yardımcı olarak. Weisler ve meslektaşları [12] , eklenti ajanı olarak ziprasidonun uzun ve kısa vadeli etkinliğini bildirdiler. Bipolar I bozukluğu olan, en son dönem manik veya karışık olan, lityum ile tedavi edilen toplam 205 erişkin yatan hasta, ziprasidon veya plasebo almak üzere randomize edildi. Deneklere 1. günde 80 mg ve 2. günde 160 mg verildi. Dozlar daha sonra hasta tarafından tolere edildiği şekilde 80 ila 160 mg arasında ayarlandı. Plaseboya kıyasla 4. gün kadar önemli iyileşme kaydedildi ve iyileşme akut çalışmanın 21 günlük süresi boyunca devam etti. 52 haftalık açık etiketli bir uzatma çalışmasında toplam 82 denek devam etmiş ve uzatma dönemi boyunca çeşitli ölçümlerde sürekli iyileşme olmuştur. Ortalama trigliserit seviyeleri önemli ölçüde düşerken, ağırlık veya kolesterolde herhangi bir artış kaydedilmedi. Bu nedenle, bu atipik ajanın tedavinin başlarında kullanılması, yanıt süresinin hızlandırılmasında yardımcı olur.

Vücut Ağırlığı ve Etkisi Duygudurum Stabilizatörleri

Kilo değişikliklerini ve bunların hasta uyumu ve bunların etkili tedavisi üzerindeki olumsuz etkilerini değerlendiren bir çalışma bipolar bozukluk Sachs ve meslektaşları tarafından sunulmuştur. [13] Kilo alımı hem klinisyenler hem de hastalar için özel bir endişe konusudur. Önceki çalışmalar kilo alımının lityum , valproat , karbamazepin , gabapentin ve ile ilişkili olduğunu göstermiştir. olanzapin span>. Bu çalışma, lamotrijin kullanımı ve bipolar I'in idame tedavisine etkileri üzerine odaklanmıştır. son zamanlarda depresif veya manik yaşayan 2 bipolar bozukluk I hastasının çalışmalarından elde edilen veriler bölüm. Hastalar 2 farklı protokolden 1'ine kaydedildi. Her protokol 8-16 haftalık, açık etiketli bir çalışmadan oluşuyordu ve burada lamotrijin "aşamalı olarak psikotropik rejime aşamalı olarak eklendi." lamotrijin monoterapisine geçiş. "

Toplam 583 hasta 18 aya kadar çift kör lamotrijin tedavisine randomize edildi (n = 227; 100-400 mg / gün sabit ve esnek dozlama), lityum (n = 166; 0.8-1.1 mEq / L) veya plasebo (n = 190). Yaş ortalaması 43 yıl idi ve katılımcıların% 55'i kadındı. Randomizasyondaki ortalama ağırlık tedavi grupları arasında benzerdi: lamotrijin = 79.8 kg; lityum = 80,4 kg; ve plasebo = 80.9 kg. Üçte biri daha önce intihar girişiminde bulunurken, diğer üçte ikisi psikiyatrik nedenlerle hastaneye kaldırıldı.

Bu çalışma, lamotrijin hastaları 18 aylık tedavide ortalama 2,6 kg kaybederken, plasebo ve lityum ile tedavi edilen hastalar 1,2 kg ve 4,2 kg, sırasıyla. Diğer sonuçlar lamotrijin ve plasebo arasında> / =% 7 kilo değişimi,> / =% 7 kilo alımı veya> / =% 7 kilo kaybı yaşayan hasta sayısında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir. Lamotrijin alan hastalarda lityum alanlara kıyasla% 7'den fazla kilo kaybı (% 12.1) görülmüştür (% 5.1; % 95 güven aralığı [-13,68, -0,17]). Lamotrijin alan hastalar, daha uzun süre denemede kaldı ve bu durumdaki farklılıkları gözlemleme şansını arttırdı. lamotrijin grubunda ağırlık (lamotrijin, lityum ve plasebo tedavi grupları: 101, 70 ve 57 hasta yılı, sırasıyla). Lityum hastalarında 28. haftada plasebo grubuna göre (lityum: +0,8 kg; lityum plasebo: -0,6 kg). 28. haftadan 52. haftaya kadar lityum ve lamotrijin arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmüştür (lamotrijin: -1.2 kg'a kadar; lityum: + 2,2 kg'a kadar). Bu çalışma, bipolar I bozukluğu olan lamotrijin alan hastaların ağırlıkta ilgili değişiklikler yaşamadıkları sonucuna varmıştır.

Bipolar Bozukluk ve Depresyon

Fu ve meslektaşları tarafından [14] bir çalışmada, depresif ve ana bölümlerin yönetilen bir bakım mükellefinin sıklığını ve ekonomik yükünü incelemek için yapıldı. iki kutuplu nüfus. 1998 ve 2002 yılları arasında bipolar hastalar (ICD-9: 296.4-296.8), depresyon ve mani bakım atakları için iddia verileri kullanılarak ICD-9 kodları temel alınmıştır. T-testleri ve çok değişkenli lineer regresyon kullanılarak, bunlar ayakta tedavi, eczane ve yatarak tedavi masrafları ile karşılaştırıldı. Veriler, 30'dan fazla sağlık planından tıbbi ve eczane idari talep verileriyle birlikte ABD tarafından yönetilen büyük bir bakım veritabanından alınmıştır. Komorbid tanısı olmayan 18-60 yaş arası hastalar için bipolar bozukluk için 1 veya daha fazla iddiadan örnekler toplandı ilk ataktan en az 6 ay önce ve başlangıcından 1 yıl sonra sürekli kayıt olan epilepsi (ICD-9: 345.xx) bölüm. Bölümler, bipolar bozukluğun ilk iddiasıyla başlayarak, 2 aylık bir dönemden önce bipolar ile ilişkili sağlık hizmeti talepleri ve reçeteli dolumlar arasında 60 günden fazla bir boşluk olduğunda sona erdi bipolar ilaç. Tıbbi iddiaların% 70'inden fazlası depresyon veya mani ile ilgiliyse, epizodlar depresif veya manik olarak sınıflandırılmıştır.

Ortalama 39 yaşında toplam 38.280 kişi dahil edildi; Deneklerin% 62'si kadındı. Kaynak kullanımının% 70'inden fazlası hastaneye yatma ve poliklinik ziyaretleri ile açıklanmıştır. Mani için kalış süresi (10.6 gün) depresyondan (7 gün) daha yüksekti ( P <.001 hasta i s dahil etme kriterleri ve bir b tan algoritmas uygulanarak toplam depresyon ataklar manik ataklardan kat daha g depresif ortalama ayakta tedavi eczane yatarak maliyetleri ile kar> P <.0001 eczane> P <.0001 ve yatarak> P = 0,54) ]) bir manik maliyeti bölüm. Depresif bir bölümün maliyetinin (5503 $) manik bir bölümün maliyetinin yaklaşık iki katı olduğu gösterilmiştir. (2842 $), yaş, cinsiyet, ziyaret yeri ve sağlık maliyetleri kontrol edildikten sonra bölüm. Bipolar depresyon, maniden daha büyük bir yük gibi görünmektedir. Bipolar depresyonun önlenmesi veya gecikmesi, yönetilen bakım sağlayıcıları için maliyet tasarrufuna neden olabilir.

Bipolar Bozuklukta Çarpmayı Tahmin Etme

Bipolar bozukluk tekrarlayan ve siklik bir hastalık olduğundan, sonraki bölümlerin erken tahmini optimal tedavi için gereklidir. Tohen ve ortakları tarafından yapılan bir çalışmada [15] 2 bipolar bakım çalışmasından toplanan verilere dayalı bir post-hoc analiz gerçekleştirildi. Manik veya karışık ataklardan remisyonda olan toplam 779 hasta 48 haftaya kadar izlendi. Hastalar, tamamlandıktan sonra olanzapin (n = 434), lityum (n = 213) veya plasebo (n = 132) ile tedavi edildi. lityum monoterapisini olanzapin-lityum kombinasyonu ile karşılaştıran akut açık etiketli bir tedavi çalışması tedavisi. Hızlı nüksetme öyküsü, karışık indeksli bir atak, ataklardaki atakların sıklığı da dahil olmak üzere erken nüksün birkaç belirleyicisi vardı önceki yıl, 20 yaşından küçük başlangıç ​​yaşı, aile bipolar bozukluk öyküsü, kadın cinsiyeti ve hastanede yatış eksikliği geçen sene. En güçlü yordayıcılar hızlı bisiklet ve karışık indeksli bir öyküdür. Risk faktörlerinin tanımlanması, klinisyenin nüksetme riski en yüksek olan kişileri belirlemesine ve erken müdahalenin geliştirilmesine yardımcı olabilir

Bipolar Bozuklukta On Yıllık Farmakolojik Eğilimler

Bipolar bozukluk için birçok yeni tedavi uygulanmıştır. son on yıl. En önemli gelişme, çok sayıda atipik ajanın ve bunların etkinliğini belgeleyen çok sayıda çalışmanın sunulması olmuştur. Cooper ve meslektaşları tarafından yapılan bir araştırma [16] , 1992-2002 yılları arasında ilaç kullanımındaki eğilimlere baktı. Veriler 11.813 hastanın bir eczane reçete veri tabanından elde edilmiştir. Bulgular şöyledir:

  • Ruh hali stabilizatörü ile tedavi edilen hastaların yüzdesi, 10 yıllık süre boyunca yaklaşık% 75 ile sabit kalmıştır. Lityum hastalarının yüzdesi, valproat (Depakene) 'daki artışa paralel bir eğilim ile sabit bir şekilde azalmıştır. 1999 yılında valproat en yaygın reçete edilen duygudurum dengeleyici oldu. Lamotrijin (Lamictal) ve topiramat (Topamax) 1997'den 1998'e kadar düzenli olarak artmaktadır, karbamazepin (Tegretol) Antidepresan kullanımı% 56.9 ile% 64.3 arasında değişen nispeten stabil olmuştur.
  • Hastaların% 47.8'inde atipik nöroleptikler kullanılmıştır. 2002. Olanzapin 2002 yılında en çok reçete edilen atipik ilaçtı ve bunu risperidon , ketiapin ve ziprasidon izledi. Clozaril kullanımı önemli ölçüde azaldı.

Genel eğilim, ruh hali dengelemenin hala tedavinin temel dayanağı olduğunu göstermektedir; atipik ajanlar bipolar hastanın tedavisinin ayrılmaz bir parçası olarak daha fazla kabul görmektedir.

sonraki: Bipolar Uzun Vadeli İlaç Tedavisi Hastalık
~ bipolar bozukluk kütüphanesi
~ tüm bipolar bozukluk makaleleri

Referanslar strong >

  1. Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB ve ark. Bipolar bozuklukta erken başlangıçlı uzun dönem sonuçları: bipolar bozukluk için sistematik tedavi geliştirme programındaki ilk 1000 katılımcının verileri (STEP-BD). Biol Psikiyatrisi. 2004;55:875-881. Abstract
  2. Pardo TB, Ghaemi SN, El-Mallak RS, et al. Antidepresanlar bipolar bozukluğu olan hastalarda remisyonu iyileştirir mi? Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR25.
  3. Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, Mikalauskas K, Rosoff A, Ackerman L. Antidepresan kaynaklı mani ve döngü ivmesi: bir tartışma tekrar gözden geçirilir. J Psikiyatriyim. 1995;152:1130-1138. Abstract
  4. Post RM, Leverich GS, Nolen WA, et al. Bipolar depresyon tedavisinde antidepresanların rolünün yeniden değerlendirilmesi: Stanley Vakfı Bipolar Ağından veriler. Bipolar Bozukluk. 2003;5:396-406. Abstract
  5. Ghaemi SN, El-Mallakh RS, Baldassano CF, et al. Bipolar bozuklukta antidepresanların uzun süreli duygudurum morbiditesi üzerine etkisi. Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR771. Hsu DJ, Ghaemi SN, El-Mallakh RS, et al. Bipolar bozuklukta antidepresan kesilmesi ve duygudurum atağı nüksü. Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR26.
    6. Sasson Y, Chopra M, Harrari E, Amitai K, Zohar J. Bipolar komorbidite: tanısal ikilemlerden terapötik zorluğa. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6:139-144. Abstract
  6. MacQueen GM, Marriott M, Başlangıç ​​H, Robb J, Joffe RT, Young LT. Subsndromal semptomlar, bipolar bozukluğu olan bir hasta grubunun uzunlamasına, prospektif takibinde değerlendirildi. Bipolar Bozukluk. 2003;5:349-355. Abstract
  7. Korn ML, Plutchik R, Van Praag HM. Panikle ilişkili intihar ve agresif düşünce ve davranış. J Psychiatr Arş. 1997;31:481-487. Abstract
  8. Salloum IM, Thase ME. Madde bağımlılığının bipolar bozukluğun seyri ve tedavisi üzerindeki etkisi. Bipolar Bozukluk. 2000; 2 (3 Puan 2): 269-280.
    9. Weisler R, Warrington L, Dunn J, Giller EL, Mandel FS. Bipolar manide yardımcı ziprasidon: kısa ve uzun vadeli veriler. Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR358. Sachli G, Merideth C, Ginsburg L, et al. Ruh hali dengeleyicilerin vücut ağırlığı üzerindeki uzun vadeli etkisi. Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR74.
  9. Fu AZ, Krishnan AA, Harris SD. Bipolar bozukluğu olan depresyon hastalarının yükü. Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR556. Tohen M, Bowden CL, Calabrese JR, vd. Bipolar I bozuklukta nüksetme zamanının belirleyicileri. Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR800
  10. Cooper LM, Zhao Z, Zhu B. İki uçlu hastaların farmakolojik tedavisinde eğilimler: 1992-2002. Amerikan Psikiyatri Birliği 2004 Yıllık Toplantısı'nın programı ve özetleri; 1-6 Mayıs 2004; New York, NY. Özet NR749.

sonraki: Bipolar Uzun Vadeli İlaç Tedavisi Hastalık
~ bipolar bozukluk kütüphanesi
~ tüm bipolar bozukluk makaleler span> p> div> div> Floki>